RSABE 分析流程与计算方法#

分析流程#

  1. 计算受试制剂个体标准差 \(s_{WR}^2\)。若 \(s_{WR}^2 > 0.294\) 则说明药物个体间变异较大，需要进行 RSABE 分析；否则采用常规 ABE 分析。

\[ s_{WR}^2 = \frac{\sum \limits_{i=1}^m \sum \limits_{j=1}^{n_i} (D_{ij} - \bar{D}_{i\cdot})^2}{2(n-m)} \]
\[ \begin{align}\begin{aligned} &\ D_{ij} = R_{ij1} - R_{ij2}\\&\ \bar{D}_{i\cdot} = \frac{\sum \limits_{j=1}^{n_i} D_{ij}}{n_i} \end{aligned}\end{align} \]

其中 \(m\) 为试验的序列数量，\(i\) 为序列编号；\(n\) 为总样本量，\(n_i\) 为每个序列的样本量，\(j\) 为其中的受试者编号。\(D_{ij}\) 为参比制剂（\(R\)）两次给药后对数药动学参数的差值。

也可用 \(CV\%\) 来表示药动学参数的个体间变异大小，\(s_{WR}^2 = 0.294\) 时则有 \(CV\% = 30\%\)，两者转换关系如下：

\[ CV\% = \sqrt{exp(s_{WR}^2) - 1} \times 100\% \]

  1. 使用 Howe 近似法计算以下统计量的 90% 置信区间上限：

\[ (\bar{Y}_T - \bar{Y}_R)^2 - \theta s_{WR}^2 \]

其中 \(\bar{Y}_T\) 与 \(\bar{Y}_R\) 为受试制剂（\(T\)）与参比制剂对数药动学参数均值。\(\theta\) 定义如下：

\[ \theta = \left(\frac{ln(\frac{1}{1 - PR})}{\sigma_{W0}}\right)^2 \]

上式中，\(PR\) 为检验参比制剂百分比，一般取 20%，在对窄治疗指数药物进行等效性分析时则取 10%；\(\sigma_{W0}\) 为法规限度（regulatory limit），一般取 0.25。

上述置信区间上限的计算方法可见 界值标准的计算 小节。

  1. 利用计算结果比较生物等效性。在 RSABE 分析中，只有同时满足以下条件才能认为两种药物等效：

    • \((\bar{Y}_T - \bar{Y}_R)^2 - \theta s_{WR}^2\) 90% 置信区间上限小于等于 0。

    • 受试制剂与参比制剂几何最小二乘均值比点估计值 90% 置信区间落于等效性范围内（一般是 80% - 125%）。

    对于窄治疗指数药物（narrow therapeutic index drug），还需要额外符合以下条件：

    • 受试制剂与参比制剂个体标准差比值 \(s_{WT}/s_{WR}\) 90% 置信区间上限小于等于 2.5。

    窄治疗指数药物相关的计算方法可见 个体标准差比值的计算。

小技巧

以下两组关系其实是等价的：

\[ (\bar{Y}_T - \bar{Y}_R)^2 - \theta s_{WR}^2 ≤ 0 \]
\[ \frac{|\bar{Y}_T - \bar{Y}_R|}{s_{WR}} ≤ \frac{ln(\frac{1}{1 - PR})}{\sigma_{W0}} \]

界值标准的计算#

我们以 2x4 重复交叉试验设计（如下表所示）为例来解析 RSABE 标准界值的计算流程：

序列

周期 Ⅰ

周期 Ⅱ

周期 Ⅲ

周期 Ⅳ

1

T

R

T

R

2

R

T

R

T

为了计算标准界值，需要首先定义如下量：

  • \(T_{ij1}\)，\(T_{ij2}\)：第 \(i\) 个周期的第 \(j\) 个个体的受试制剂对数药动学参数的第一与第二个观测值。

  • \(R_{ij1}\)，\(R_{ij2}\)：第 \(i\) 个周期的第 \(j\) 个个体的参比制剂对数药动学参数的第一与第二个观测值。

  • \(I_{ij}\)：第 \(i\) 个周期的第 \(j\) 个个体的受试制剂与参比制剂对数药动学参数的差值。

  • \(D_{ij}\)：第 \(i\) 个周期的第 \(j\) 个个体参比制剂两个对数观测值的差值。

\[ I_{ij} = \frac{T_{ij1} + T_{ij2}}{2} - \frac{R_{ij1} + R_{ij2}}{2} \]
\[ D_{ij} = R_{ij1} - R_{ij2} \]

小技巧

如果是 3x3 重复交叉试验设计，则：

\[ I_{ij} = T_{ij} - \frac{R_{ij1} + R_{ij2}}{2} \]

对于 \(I\) 拟合以下线性回归模型，计算不同序列对应的回归系数 \(\beta\)，\(X\) 为代表不同序列的设计矩阵（设计矩阵的构建方法可见 矩阵 X 与向量 β 的构建 小节）：

\[ I = X \beta + \epsilon \]

随后利用设计矩阵 \(L\) 与回归系数估计值 \(\hat{\beta}\) 计算 \(I\) 的 最小二乘均值 \(\bar{I}\)、标准误 \(SE(\bar{I})\) 以及置信区间下限与上限 \(Lower(\bar{I})\)、\(Upper(\bar{I})\)。可以发现 \(\bar{I}\) 即 \(\bar{Y}_T - \bar{Y}_R\) 的估计值：

\[ \begin{align}\begin{aligned} &\ \bar{I} = L \hat{\beta}\\&\ L = \begin{bmatrix} 1 & 1/2 & 1/2 \end{bmatrix} \end{aligned}\end{align} \]

小技巧

如果是 3x3 重复交叉试验设计，则：

\[ L = \begin{bmatrix} 1 & 1/3 & 1/3 & 1/3 \end{bmatrix} \]

此时记 \(x\) 为：

\[ x = \bar{I}^2 - SE(\bar{I})^2 \]

\(x\) 的置信区间上限为：

\[ Upper(x) = [max(|Lower(\bar{I})|, |Upper(\bar{I})|)]^2 \]

对于 \(D\)，同样拟合以下线性回归模型，\(X\) 为代表不同序列的设计矩阵：

\[ D = X \beta + \epsilon \]

由于 \(\epsilon \sim N(0, \sigma^2)\)，对于估计值 \(\hat{\sigma}\)，结合 \(s^2_{WR}\) 的定义（详情可见 回归系数的假设检验 小节中残差平方和与 \(\sigma\) 的关系），易知：

\[ s^2_{WR} = \frac{\hat{\sigma}^2}{2} \]

此时我们定义 \(y\)：

\[ y = -\theta s^2_{WR} \sim \chi^2(v) \]

其中 \(v\) 是 Satterthwaite 法近似得到的自由度，计算方法可见：Satterthwaite 自由度 及 Ⅲ 型方差分析。

所以 \(y\) 的 90% 置信区间上限为：

\[ Upper(y) = \frac{y \times v}{\chi^2_{1-\frac{0.1}{2}}(v)} \]

综上所述，对于 \((\bar{Y}_T - \bar{Y}_R) - \theta s^2_{WR} \sim \chi^2(v)\) 90% 置信区间上限的 Howe 近似值为：

\[ x + y + \sqrt{(Upper(x) - x)^2 + (Upper(y) - y)^2} \]

此时只需比较上述置信区间上限是否小于 0；且受试制剂与参比制剂几何最小二乘均值比点估计值（即 \(exp(\bar{I})\)）90% 置信区间是否落于生物等效性界值范围（一般是 80% - 125%）内即可判断两种药物是否等效。

个体标准差比值的计算#

对于窄治疗指数药物，我们需要额外比较 \(s_{WT}/s_{WR}\) 90% 置信区间上限是否小于等于 2.5 来证明两种药物的个体间变异大小相似。

为了计算 \(s_{WT}\)，我们定义以下量（\(s_{WR}\) 的计算方法请参考上文 界值标准的计算）：

\[ Dt_{ij} = T_{ij1} - T_{ij2} \]

类似于上文中的 \(D_{ij}\)，\(Dt_{ij}\) 代表第 \(i\) 个周期的第 \(j\) 个个体受试制剂两个对数观测值的差值。

对于 \(Dt\)，拟合以下线性回归模型，\(X\) 为代表不同序列的设计矩阵：

\[ Dt = X \beta + \epsilon \]

其中 \(\epsilon \sim N(0, \sigma^2)\)，对于估计值 \(\hat{\sigma}\)，则有：

\[ s^2_{WT} = \frac{\hat{\sigma}^2}{2} \]

将 \(s^2_{WT}\) 与 \(s^2_{WR}\) 的 Satterthwaite 自由度分别记作 \(v_1\) 与 \(v_2\)，则 \(s_{WT}/s_{WR}\) 比值的 90% 置信区间为：

\[ (\frac{s_{WT}/s_{WR}}{\sqrt{F_{0.05}(v_1, v_2)}}, \frac{s_{WT}/s_{WR}}{\sqrt{F_{0.95}(v_1, v_2)}}) \]