药效学模型分析

7. 药效学模型分析#

利用软件内的 “PD 模型” 功能，可利用常用的药效学模型（pharmacodynamics model）对个体药效学数据进行拟合与分析。

药效学模型可以描述药物效应与时间或血药浓度的关系，以及药物基线效应、最大效应、变化趋势等特征。药效学模型的分析结果可以帮助我们探索药物与受体间的关系并确定给药方案。

例如我们常用 Emax 模型来拟合药效学数据。Emax 模型是对药物与受体结合过程的模拟，其模型公式为：

\[ Effect = \frac{E_{max} \times C}{EC_{50} + C} \]

其中，C 为药物血药浓度，模型参数 Emax 为药物最大效应，EC50 为达到 50% 最大效应所需的时间。类比至受体结合过程，Emax 体现了药物与靶点的亲和力大小，EC50 体现了药物的结合速率。观察模型图示（图 7.1）我们也可以发现 Emax 模型曲线的趋势和药物与受体结合并逐渐达稳的过程类似。

../_images/basic-pd-emax-example.png — 图 7.1 Emax 模型示意图#

7.1. 数据映射关系#

../_images/basic-pd-mapping.png — 图 7.2 PD 模型分析数据映射示意图#

索引 （必选项，多选）：数据的索引。用于识别个体数据，拥有同样索引值组合的数据将被视为来源于同一个个体。
自变量 （必选项，单选）：模型的自变量，一般为时间、药物血药浓度等。
因变量 （必选项，单选）：模型的因变量，一般为药物效应的观测值。
保留 （可选项，多选）：需要在结果表格中保留的数据。若一个个体数据中存在多个保留值，将仅保留第一个出现的值。

7.2. 分析选项#

7.2.1. 模型选项#

../_images/basic-pd-model-option.png — 图 7.3 模型选项示意图#

模型：PD 模型的类型。可选的模型可参考 PD 模型与参数对照表。默认值为 Emax 模型 (含基线效应)。
权重：加权最小二乘法的权重形式。可选项为 1、1/obs、1/pred、1/(obs*obs) 与 1/(pred*pred)。其中 obs 代表观测值；pred 代表预测值。默认值为 1。

7.2.2. 数据单位#

../_images/basic-pd-unit-option.png — 图 7.4 数据单位选项示意图#

自变量：自变量的单位。默认值读取自输入或链接的数据。
因变量：因变量的单位。默认值读取自输入或链接的数据。

备注

若输入或链接的数据中映射为 自变量 或 因变量 的数据列存在单位且与此处设置的单位不一致，则将以此处设置的单位为准，将原数据中的单位转换为此处的单位。

例如，原数据中时间单位为 h、观测值为 1；随后在 “数据单位” 中填写 “自变量” 单位为 min，则在实际分析中的时间值为 60 min。

7.2.3. 计算选项#

../_images/basic-pd-calc-option.png — 图 7.5 计算选项示意图#

拟合算法：需要使用的最优化算法。可选项为 Powell、BObyQA、Nelder-Mead。默认选项为 Powell。
最大迭代次数：最优化算法的最大迭代次数。默认值为 2000。
xtol：相对参数收敛界值。当迭代间的参数估计值变更小于此值时即视作参数估计值已收敛。默认值为 1E-6。
ftol：相对目标函数（加权残差平方和）收敛界值。当迭代间的目标函数变更值小于此值时即视作目标函数已收敛。默认值为 1E-6。

参考文献

优化算法相关参考文献：

Powell, M. J. (1964). An efficient method for finding the minimum of a function of several variables without calculating derivatives. The computer journal, 7(2), 155-162.
Powell, M. J. (2009). The BOBYQA algorithm for bound constrained optimization without derivatives. Cambridge NA Report NA2009/06, University of Cambridge, Cambridge, 26, 26-46.
Nelder, J. A., & Mead, R. (1965). A simplex method for function minimization. The computer journal, 7(4), 308-313.

7.2.4. 附加选项#

../_images/basic-pd-additional-option.png — 图 7.6 附加选项示意图#

自定义初值：是否自定义模型参数初始估计值。若不勾选，则程序将自动计算初值。勾选后需要填写初值数据表格。默认不勾选。

7.3. 初值数据#

7.3.1. 数据映射关系#

../_images/basic-pd-inits-mapping.png — 图 7.7 初值数据映射关系示意图#

索引 （可选项，多选）：数据的索引。若此列为空，则初值设置将应用于所有个体。若此列非空，则初值设置将应用于所有拥有相同索引值的个体。在手动输入时，此列一般由自动生成功能生成。
参数 （必选项，单选）：所选模型对应的参数列表。
初值 （必选项，单选）：参数初始估计值。
下限 （可选项，单选）：参数估计值的下限。
上限 （可选项，单选）：参数估计值的上限。

7.3.2. 自动生成功能#

在手动设定初值时，可使用此功能快速生成初值表格。

../_images/basic-pd-inits-rebuild.png — 图 7.8 自动生成功能示意图#

数据分层：在此选项中，可选择所有在药效学数据中被映射为 索引 的数据列。点击窗口内的 “确定” 按钮后，将为所选数据列内索引值的所有排列组合生成模型参数的初值表格。效果如图 7.9 所示。

../_images/basic-pd-inits-rebuild-example.png — 图 7.9 自动生成效果示意图#

7.4. 分析结果#

7.4.1. 分析选项#

本次分析所使用的选项设置。示例可见图 7.10。

../_images/basic-pd-result-options.png — 图 7.10 分析选项表格示意图#

7.4.2. 参数总结#

模型参数估算结果的描述性统计表格，包含均值、标准差、中位数等。示例可见图 7.11。

../_images/basic-pd-result-param-summary.png — 图 7.11 参数总结表格示意图#

7.4.3. 个体参数#

模型参数个体估计值表格。示例可见图 7.12。

../_images/basic-pd-result-ind-param.png — 图 7.12 参数总结表格示意图#

7.4.4. 个体拟合#

各个体数据拟合情况表格，包含每个因变量观测值与预测值之间的残差以及加权残差。示例可见图 7.13。

../_images/basic-pd-result-ind-fit.png — 图 7.13 个体拟合表格示意图#

7.4.5. 模型诊断#

各个体的模型诊断信息表格，包含模型目标函数（加权残差平方和）是否收敛、目标函数值大小（即表格内的 “加权最小二乘” 列）、AIC（赤池信息准则，Akaike information criterion）与 BIC（贝叶斯信息准则，Bayesian Information Criterion）。示例可见图 7.14。

../_images/basic-pd-result-model-check.png — 图 7.14 模型诊断表格示意图#

7.4.6. 迭代历史#

各个体的模型迭代历史表格，包含各迭代间的模型目标函数值以及参数估计值。示例可见图 7.15。

../_images/basic-pd-result-iter-history.png — 图 7.15 迭代历史表格示意图#

7.4.7. 参数初值#

各个体的模型参数初始估计值表格。若未勾选 “自定义初值” 时，可在此检查程序自动计算的初值与上下限。示例可见图 7.16。

../_images/basic-pd-result-inits.png — 图 7.16 参数初值表格示意图#

7.4.8. 个体拟合图#

由各个体观测值（由散点表示）及预测值（由折线表示）绘制的点线图，可用于检视模型拟合情况。示例可见图 7.17。

../_images/basic-pd-result-fit-plot.png — 图 7.17 个体拟合图示意图#

7.4.9. 运行日志#

PD 模型的运行日志，包含软件版本、各步骤运行时间、运行成功与否等信息。示例可见图 7.18。

../_images/basic-pd-result-log.png — 图 7.18 运行日志示意图#

7.5. PD 模型参数与结构#

在本小节中，将列出当前版本中已经支持的 PD 模型，包括其公式、模型参数含义以及图示。

在下方公式与图示中，均以血药浓度 C 作为自变量。

7.5.1. Emax 模型（无基线效应）#

模型公式

\[ Effect = \frac{E_{max} \times C}{ET_{50} + C} \]

模型参数

参数	含义
Emax	最大效应
EC50	达到 50% 最大效应所需的时间

模型图示及模型参数值变动对模型的影响

../_images/basic-pd-emax-no-e0.png — 图 7.19 模型曲线及参数影响示意图#

7.5.2. Emax 模型（含基线效应）#

模型公式

\[ Effect = E0 + \frac{E_{max} \times C}{ET_{50} + C} \]

模型参数

参数	含义
E0	效应基线值
Emax	最大效应
EC50	达到 50% 最大效应所需的时间

模型图示及模型参数值变动对模型的影响

../_images/basic-pd-emax-with-e0.png — 图 7.20 模型曲线及参数影响示意图#

7.5.3. Sigmoid Emax 模型（无基线效应）#

模型公式

\[ Effect = \frac{E_{max} \times C^{Hill}}{ET_{50}^{Hill} + C^{Hill}} \]

模型参数

参数	含义
Emax	最大效应
EC50	达到 50% 最大效应所需的时间
Hill	Hill 系数，用于控制模型曲线形状

模型图示及模型参数值变动对模型的影响

../_images/basic-pd-sigmoid-emax-no-e0.png — 图 7.21 模型曲线及参数影响示意图#

7.5.4. Sigmoid Emax 模型（含基线效应）#

模型公式

\[ Effect = E_0 + \frac{E_{max} \times C^{Hill}}{ET_{50}^{Hill} + C^{Hill}} \]

模型参数

参数	含义
E0	效应基线值
Emax	最大效应
EC50	达到 50% 最大效应所需的时间
Hill	Hill 系数，用于控制模型曲线形状

模型图示及模型参数值变动对模型的影响

../_images/basic-pd-sigmoid-emax-with-e0.png — 图 7.22 模型曲线及参数影响示意图#

7.5.5. 部分抑制效应模型#

模型公式

\[ Effect = E_0 - \frac{I_{max} \times C}{IC_{50} + C} \]

模型参数

参数	含义
E0	效应基线值
Imax	最大抑制效应
IC50	达到 50% 最大抑制效应所需的时间

模型图示及模型参数值变动对模型的影响

../_images/basic-pd-partial-imax.png — 图 7.23 模型曲线及参数影响示意图#

7.5.6. 完全抑制效应模型#

模型公式

\[ Effect = E_0 - \frac{E0 \times C}{IC_{50} + C} \]

模型参数

参数	含义
E0	效应基线值
IC50	达到 50% 完全抑制效应所需的时间

模型图示及模型参数值变动对模型的影响

../_images/basic-pd-full-imax.png — 图 7.24 模型曲线及参数影响示意图#

7.5.7. 部分抑制效应 Sigmoid 模型#

模型公式

\[ Effect = E_0 - \frac{I_{max} \times C^{Hill}}{IC_{50}^{Hill} + C^{Hill}} \]

模型参数

参数	含义
E0	效应基线值
Imax	最大抑制效应
IC50	达到 50% 最大抑制效应所需的时间
Hill	Hill 系数，用于控制模型曲线形状

模型图示及模型参数值变动对模型的影响

../_images/basic-pd-sigmoid-partial-imax.png — 图 7.25 模型曲线及参数影响示意图#

7.5.8. 完全抑制效应 Sigmoid 模型#

模型公式

\[ Effect = E_0 - \frac{E_0 \times C^{Hill}}{IC_{50}^{Hill} + C^{Hill}} \]

模型参数

参数	含义
E0	效应基线值
IC50	达到 50% 完全抑制效应所需的时间
Hill	Hill 系数，用于控制模型曲线形状

模型图示及模型参数值变动对模型的影响

../_images/basic-pd-sigmoid-full-imax.png — 图 7.26 模型曲线及参数影响示意图#

7.5.9. Linear 模型（含基线效应）#

模型公式

\[ Effect = E_0 + Slope \times C \]

模型参数

参数	含义
E0	效应基线值
Slope	斜率

模型图示及模型参数值变动对模型的影响

../_images/basic-pd-linear-with-e0.png — 图 7.27 模型曲线及参数影响示意图#