房室模型分析#
利用软件内的 “房室模型分析” 功能，可对药动学数据进行房室模型分析（compartmental analysis，CA）。
CA 利用药动学中的房室模型（compartment model）来拟合个体药动学数据。房室模型的基本假设是假设机体由若干个药动学特征不同的房室构成，且药物在进入房室后迅速达到平衡，使用微分方程来描述药物在房室间的转运过程。
房室模型是一种对药物吸收、分布、代谢、消除等复杂过程的抽象，这种抽象可以便于我们定量地分析和描述药物药动学特征。例如二房室模型即假设机体由中央室与周边室两个房室组成，药物在吸收后迅速分布至中央室中，再缓慢分布至周边室内（图 299）。其中中央室可视为对血流量较大的身体组织的抽象，如心、肝、肾等；而周边室则是对血流量较小的组织的抽象，如脂肪、皮肤、骨骼等。
图 299 二房室模型示意图#
数据映射关系#
图 300 房室模型分析数据映射示意图#
索引 （必选项，多选）：数据的索引。用于识别个体数据，拥有同样索引值组合的数据将被视为来源于同一个个体。
时间 （必选项，单选）：血药浓度观测时间。
浓度 （必选项，单选）：血药浓度观测值。
保留 （可选项，多选）：需要在结果表格中保留的数据。若一个个体数据中存在多个保留值，将仅保留第一个出现的值。
分析选项#
模型选项#
图 301 模型选项示意图#
模型：房室模型的类型。可选的模型可参考 房室模型与参数对照表。默认值为
血管内推注 + 一室模型 + 线性消除。权重：加权最小二乘法的权重形式。可选项为
1、1/obs、1/pred、1/(obs*obs)与1/(pred*pred)。其中obs代表观测值；pred代表预测值。默认值为1。
数据单位#
图 302 数据单位选项示意图#
时间：血药浓度观测时间的单位。默认值读取自输入或链接的数据。
浓度：血药浓度观测值的单位。默认值读取自输入或链接的数据。
剂量：给药剂量的单位。默认值读取自输入或链接的数据。
备注
若输入或链接的数据中映射为 时间、浓度、给药剂量 的数据列存在单位且与此处设置的单位不一致，则将以此处设置的单位为准，将原数据中的单位转换为此处的单位。
例如，原数据中血药浓度单位为 mg/mL、观测值为 200；随后在 “数据单位” 中填写 “浓度” 单位为 mg/L，则在实际分析中的血药浓度观测值为 0.2 mg/L。
计算选项#
图 303 计算选项示意图#
拟合算法：需要使用的最优化算法。可选项为
Powell、BObyQA、Nelder-Mead。默认选项为Powell。最大迭代次数：最优化算法的最大迭代次数。默认值为
2000。xtol：相对参数收敛界值。当迭代间的参数估计值变更小于此值时即视作参数估计值已收敛。默认值为
1E-6。ftol：相对目标函数（加权残差平方和）收敛界值。当迭代间的目标函数变更值小于此值时即视作目标函数已收敛。默认值为
1E-6。
参考文献
优化算法相关参考文献：
Powell, M. J. (1964). An efficient method for finding the minimum of a function of several variables without calculating derivatives. The computer journal, 7(2), 155-162.
Powell, M. J. (2009). The BOBYQA algorithm for bound constrained optimization without derivatives. Cambridge NA Report NA2009/06, University of Cambridge, Cambridge, 26, 26-46.
Nelder, J. A., & Mead, R. (1965). A simplex method for function minimization. The computer journal, 7(4), 308-313.
附加选项#
图 304 附加选项示意图#
自定义初值：是否自定义药动学参数初始估计值。若不勾选，则程序将自动计算初值。勾选后需要填写 初值数据 表格。默认不勾选。
剂量数据#
数据映射关系#
图 305 剂量数据映射关系示意图#
索引 （可选项，多选）：数据的索引。若此列为空，则给药方案将应用于所有个体。若此列非空，则给药方案将应用于所有拥有相同索引值的个体。在手动输入时，此列一般由 自动生成功能 生成。
给药时间 （必选项，单选）：给药的时间。
给药剂量 （必选项，单选）：每次给药的剂量。
滴注时长 （必选项，单选）：血管内滴注给药的滴注总时长。仅当选择
血管内滴注类模型时出现此映射关系。
自动生成功能#
在手动输入给药数据时，可使用此功能快速生成个体给药方案表格。
图 306 自动生成功能示意图#
数据分层：在此选项中，可选择所有在血药浓度数据中被映射为
索引的数据列。点击窗口内的 “确定” 按钮后，将为所选数据列内索引值的所有排列组合生成给药方案表格。效果如 图 307 所示。给药次数：每个索引值排列组合所需的给药次数。默认值为
1。
图 307 自动生成效果示意图#
初值数据#
数据映射关系#
图 308 初值数据映射关系示意图#
索引 （可选项，多选）：数据的索引。若此列为空，则初值设置将应用于所有个体。若此列非空，则初值设置将应用于所有拥有相同索引值的个体。在手动输入时，此列一般由 自动生成功能 生成。
参数 （必选项，单选）：所选模型必需的药理学参数列表。
初值 （必选项，单选）：参数对应的初始估计值。
下限 （可选项，单选）：参数估计值的下限。
上限 （可选项，单选）：参数估计值的上限。
自动生成功能#
在手动设定初值时，可使用此功能快速生成初值表格。
图 309 自动生成功能示意图#
数据分层：在此选项中，可选择所有在血药浓度数据中被映射为
索引的数据列。点击窗口内的 “确定” 按钮后，将为所选数据列内索引值的所有排列组合生成模型必需参数的初值表格。效果如 图 310 所示。
图 310 自动生成效果示意图#
分析结果#
分析选项#
本次分析所使用的选项设置。示例可见 图 311。
图 311 分析选项表格示意图#
参数总结#
模型对应的药理学参数及二级参数计算结果的描述性统计表格，包含均值、标准差、中位数等。示例可见 图 312。
图 312 参数总结表格示意图#
个体参数#
模型对应的药理学参数个体估计值表格。示例可见 图 313。
图 313 参数总结表格示意图#
二级参数#
模型对应的二级参数个体计算结果表格。示例可见 图 314。
图 314 二级参数表格示意图#
个体拟合#
各个体数据拟合情况表格，包含每个观测值与预测值之间的残差以及加权残差。示例可见 图 315。
图 315 个体拟合表格示意图#
模型诊断#
各个体的模型诊断信息表格，包含模型目标函数（加权残差平方和）是否收敛、目标函数值大小（即表格内的 “加权最小二乘” 列）、AIC（赤池信息准则，Akaike information criterion） 与 BIC（贝叶斯信息准则，Bayesian Information Criterion）。示例可见 图 316。
图 316 模型诊断表格示意图#
迭代历史#
各个体的模型迭代历史表格，包含各迭代间的模型目标函数值以及参数估计值。示例可见 图 317。
图 317 迭代历史表格示意图#
参数初值#
各个体的模型参数初始估计值表格。若未勾选 “自定义初值” 时，可在此检查程序自动计算的初值与上下限。示例可见 图 318。
图 318 参数初值表格示意图#
个体拟合图#
由各个体观测值（由散点表示）及预测值（由折线表示）绘制的点线图，可用于检视模型拟合情况。示例可见 图 319。
图 319 个体拟合图示意图#
运行日志#
房室模型分析的运行日志，包含软件版本、各步骤运行时间、运行成功与否等信息。示例可见 图 320。
图 320 运行日志示意图#
房室模型参数与结构#
模型参数表#
下表为当前版本中已支持的房室模型及其对应的必需参数与二级参数表格。参数名具体含义及模型结构示意图可详见：参数含义对照表、模型结构图示。
模型 |
必需参数 |
二级参数 |
|---|---|---|
血管内推注 + 一室模型 + 线性消除 |
CL、V |
k、k_T1/2、 |
血管内推注 + 二室模型 + 线性消除 |
CL、V1、V2、Q |
k、k_T1/2、k12、k12_T1/2、k21、k21_T1/2、 |
血管内推注 + 三室模型 + 线性消除 |
CL、V1、V2、V3、Q2、Q3 |
k、k_T1/2、k12、k12_T1/2、k21、k21_T1/2、k13、k13_T1/2、k31、k31_T1/2、 |
血管内滴注 + 一室模型 + 线性消除 |
CL、V |
k、k_T1/2、 |
血管内滴注 + 二室模型 + 线性消除 |
CL、V1、V2、Q |
k、k_T1/2、k12、k12_T1/2、k21、k21_T1/2、 |
血管内滴注 + 三室模型 + 线性消除 |
CL、V1、V2、V3、Q2、Q3 |
k、k_T1/2、k12、k12_T1/2、k21、k21_T1/2、k13、k13_T1/2、k31、k31_T1/2、 |
血管外给药 + 一室模型 + 线性消除 |
CL、V、ka |
k、k_T1/2、ka_T1/2、 |
血管外给药 + 一室模型 + 线性消除 + 吸收延迟 |
CL、V、ka、t_lag |
k、k_T1/2、ka_T1/2、 |
血管外给药 + 二室模型 + 线性消除 |
CL、V1、V2、Q、ka |
k、k_T1/2、k12、k12_T1/2、k21、k21_T1/2、ka_T1/2、 |
血管外给药 + 二室模型 + 线性消除 + 吸收延迟 |
CL、V1、V2、Q、ka、t_lag |
k、k_T1/2、k12、k12_T1/2、k21、k21_T1/2、ka_T1/2、 |
血管外给药 + 三室模型 + 线性消除 |
CL、V1、V2、V3、Q2、Q3、ka |
k、k_T1/2、k12、k12_T1/2、k21、k21_T1/2、k13、k13_T1/2、k31、k31_T1/2、ka_T1/2、 |
血管外给药 + 三室模型 + 线性消除 + 吸收延迟 |
CL、V1、V2、V3、Q2、Q3、ka、t_lag |
k、k_T1/2、k12、k12_T1/2、k21、k21_T1/2、k13、k13_T1/2、k31、k31_T1/2、ka_T1/2、 |
参数含义对照表#
参数 |
含义 |
|---|---|
CL |
清除率（clearance） |
V、V1 |
中央室（central compartment）表观分布容积（volume of distribution） |
V2 |
第一周边室（peripheral compartment）表观分布容积 |
V3 |
第二周边室表观分布容积 |
Q / Q2 |
中央室与第一周边室房室间清除率（intercompartmental clearance） |
Q3 |
中央室与第二周边室房室间清除率 |
ka |
吸收速率常数（absorption rate constant） |
t_lag |
吸收迟滞时间（absorption lag time） |
k |
中央室消除速率常数（elimination rate constant） |
k_T1/2 |
中央室消除半衰期（half-life） |
k12 |
中央室至第一周边室转运速率常数 |
k12_T1/2 |
中央室至第一周边室分布半衰期 |
k21 |
第一周边室至中央室转运速率常数 |
k21_T1/2 |
第一周边室至中央室分布半衰期 |
k13 |
中央室至第二周边室转运速率常数 |
k13_T1/2 |
中央室至第二周边室分布半衰期 |
k31 |
第二周边室至中央室转运速率常数 |
k31_T1/2 |
第二周边室至中央室分布半衰期 |
ka_T1/2 |
吸收半衰期 |
AUC |
血药浓度-时间曲线下面积（area under curve） |
AUMC |
血药浓度-时间一阶矩曲线下面积（area under the moment curve） |
MRT |
平均滞留时间（mean residence time） |
Vss |
稳态表观分布容积（volume of distribution at steady-state） |
模型结构图示#
一室模型（图 321）
图 321 一室模型结构示意图#
二室模型（图 322）
图 322 二室模型结构示意图#
三室模型（图 323）
图 323 三室模型结构示意图#